Gbogbo awọn ipalara lati inu awọn ọja injectable COVID-19 jẹ asọtẹlẹ, ati idilọwọ.
Jessica Rose, PhD
A Nature atejade nipa Mulroney et al. ẹtọ ni N1-methylpseudouridylation ti mRNA fa +1 ribosomal frameshifting je ti a tẹjade ni Oṣu kejila ọjọ 6, ọdun 2023. Awọn onkọwe fihan pe N1-methylpseudouridine ni ipa lori iṣotitọ ti itumọ mRNA nipasẹ ribosome stalling Abajade ni iṣelọpọ ọpọ, alailẹgbẹ, ati awọn ọlọjẹ aberrant nipasẹ fireemu.
Lati koju awọn ifiyesi ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn awari wọnyi, Wiseman et al. ni kiakia kọ Ribosomal frameshifting ati aiṣedeede ti mRNA ni awọn ajesara COVID-19 ṣe agbejade awọn ọlọjẹ “ibi-afẹde” ati awọn idahun ajẹsara ti n mu awọn ifiyesi ailewu jade: Ọrọìwòye lori iwadii UK nipasẹ Mulroney et al.
Diẹ ninu awọn ifiyesi dide lati iṣapeye codon ti awọn mRNA ti a ṣe atunṣe fun lilo ninu awọn ọja COVID-19. Iṣapewọn Codon ni a ṣe lati ṣaṣeyọri ikosile amuaradagba ti o pọ julọ ninu eniyan. O da lori otitọ pe awọn oganisimu kan pato fẹ lati lo awọn codons kan pato ti a pe ni irẹjẹ codon. A le lo nilokulo abosi codon nipa ṣiṣe awọn mRNAs ni ibamu si olupilẹṣẹ agbalejo amuaradagba nipa lilo bakannaa codon rirọpo, lati mu translational ṣiṣe ati amuaradagba ikosile, laisi iyipada ọkọọkan ti amuaradagba.
Sibẹsibẹ, o ti wa ni daradara mọ pe codon-ti o dara ju le ja si imudara amuaradagba, kika, ati awọn iṣoro iduroṣinṣin eyiti o le idalọwọduro akoko aifwy ti o dara ti itumọ ati iṣẹ amuaradagba nikẹhin. Codon ti o dara ju le tun ja si misfolding ti mRNAs nitori Guanine/Cytosine ti o pọ si (akoonu GC) ni iṣapeye mRNA.
Rirọpo codon ti o jọmọ tun ṣe abajade iyipada ninu ilana ilana multifunctional ati awọn ipa igbekalẹ ti abajade awọn ọlọjẹ.
O wa, ni pato, imudara pataki ti akoonu GC (17% ati 25% awọn imudara bi fun Pfizer ati Moderna, ni atele, bi akawe si SARS-CoV-2) Nitorina na ti codon ti o dara ju ti o wà ṣe, ati "Eyi le ja si awọn ọna-ara cellular ti o niiṣe pẹlu aisan ti o niiṣe pẹlu G4-quadruplexes" ti o ni asopọ si awọn arun prion. Alekun akoonu GC significantly yipada Eto atẹle mRNA daradara, ati pe eyi tun le ja si idaduro ribosomal tabi idaduro.
Ni afikun si awọn iṣoro ti ifojusọna pẹlu iṣapeye codon, rirọpo gbogbo awọn Uridines si N1-methylpseudoridines ninu mRNA ti a lo fun iṣelọpọ awọn ọja injectable COVID-19 ṣe awin si itumọ infidelity giga ti awọn ọlọjẹ. Awọn onkọwe beere pe awọn ilana isokuso - awọn ṣiṣe gigun ti N1-methylpseudoridines - jẹ ki fireemu yiya nipasẹ eyiti ribosome rọọ yọ lori awọn ilana wọnyi lati yi fireemu kika lati gbejade awọn ọlọjẹ ti o yatọ patapata. Gẹgẹbi awọn awari wọn, eyi ṣẹlẹ nipa 8% ti akoko naa. Ti a ba contextualize yi wIwA si awọn ni vivo eto eda eniyan, awọn nọmba ti aberrant awọn ọlọjẹ ti o le wa ni ṣelọpọ ni yanilenu.
A University of Cambridge kikọ-soke ẹtọ ni Awọn oniwadi tun ṣe atunṣe awọn itọju ailera mRNA iwaju lati ṣe idiwọ awọn idahun ajẹsara ti o lewu ti a tun kọwe. Ifiranṣẹ mu-ile lati inu akojọpọ yii ni pe pẹpẹ ọja mRNA COVID-19 ti a ṣe atunṣe le ṣe igbala nipasẹ irọrun ni irọrun awọn ilana isokuso ti o ni iduro fun iyipada fireemu, nipa ibi-afẹde wọn ati yiyipada awọn codons isokuso.
Emi kii yoo ṣeduro sisun si isalẹ oke-itẹẹrẹ isokuso pupọ yii.
Akọsilẹ kan lori iṣelọpọ amuaradagba lori- ati pipa-afojusun
Mo le ronu o kere ju meji awọn iṣoro ti o ni agbara ti o jọmọ iṣelọpọ amuaradagba ni aaye ti awọn ọja mRNA ti COVID-19 ti a yipada.
- Awọn ọlọjẹ ibi-afẹde ni iṣelọpọ pẹlu iṣootọ giga
- Awọn ọlọjẹ ibi-afẹde ni iṣelọpọ pẹlu iṣootọ kekere
Agbara fun iṣelọpọ amuaradagba amyloidogenic wa ni ipo ti iṣelọpọ amuaradagba ibi-afẹde. O ti han pe peptide amuaradagba iwasoke coronavirus ti o tọju ṣe agbekalẹ amyloid nano-awọn ẹya ati awọn hydrogels labẹ pH-ti o gbẹkẹle (pH = 4) ipo. O tun ti fihan pe ẹrọ molikula fun amyloidogenesis ti o pọju ti ọlọjẹ SARS-CoV-2 S-amuaradagba ninu eniyan jẹ irọrun nipasẹ endoproteolysis nipasẹ neutrophil elastase.
Nọmba 1 ṣe afihan pe o kere ju 8 peptides amyloidogenic ninu amuaradagba spike gẹgẹ bi koodu BNT162b2. Ibakcdun mi ni pe ni ipo ti itumọ ti iṣootọ giga, o kere ju ọkan ninu awọn peptides wọnyi ni a ṣejade ati ti a pin si awọn peptides amyloidogenic lati fa proteinopathy. Iwọn ati iru ibajẹ yoo dale lori awọn ipo ti awọn ọlọjẹ ti n ṣe.
Paapaa iwe atẹjade aipẹ diẹ sii ti a tẹjade lori ayelujara ni Oṣu kejila ọjọ 9, Ọdun 2023, ṣe afihan didasilẹ lẹẹkọkan ti amyloid-bii awọn nanostructures ti ara ẹni ti spike ati awọn ọlọjẹ N ti o le fa proteinopathy tabi amyloidosis. Eyi tumọ si pe o ṣee ṣe pe awọn ọlọjẹ iwasoke ti a ṣejade ni eto eniyan le jẹ awọn amyloid lati fa neurodegeneration ati awọn aarun alakan miiran.
Agbara fun iṣelọpọ amuaradagba aberrant tun wa ni aaye ti iṣelọpọ amuaradagba ibi-afẹde bi fun tuntun ti a tẹjade Nature iwe itọkasi loke. Awọn onkọwe fihan pe awọn ọlọjẹ ibi-afẹde ni a ṣe agbejade ni aaye ti COVID títúnṣe awọn iyaworan mRNA nitori itumọ ti ita-fireemu. Eyi ti a npe ni 'frameshifting' ni o ṣee ṣe imudara nipasẹ apapọ ti iṣapeye codon ati rirọpo Uridines si N1-methylpseudouridines.
Otitọ pe awọn ọlọjẹ ibi-afẹde ti wa ni iṣelọpọ jẹ nipa pupọ. Awọn wọnyi ni awọn ọlọjẹ le fa esi ajẹsara airotẹlẹ lodi si awọn ọlọjẹ ti o yori si autoimmunity, ni pataki ni aaye ti chimeric spike-peptides eniyan.
Apapọ 1. ati 2. ni imọran, awọn aaye mimicry molikula ninu amuaradagba iwasoke ti tẹlẹ ti ṣe awari pẹlu agbara autoimmune ni ipo ti thrombocytopenia. agbaso ero TQLPP kan ninu amuaradagba iwasoke pin awọn ohun-ini abuda antibody ti o jọra si amuaradagba eniyan thrombopoietin. Awọn alaibidi Iṣeduro agbelebu pẹlu thrombopoietin le fa thrombocytopenia, ipo ti a ṣe akiyesi ni awọn alaisan COVID-19. awọn mRNA ti a ṣe atunṣe ti o ṣe koodu iwasoke ni BNT162b2 ati Moderna COVID-19 awọn iyaworan jẹ afarawe lẹhin amuaradagba iwasoke lati ọlọjẹ SARS-CoV-2.
ipinnu
Ni imọlẹ ti iṣẹ tuntun yii nipasẹ Mulroney el al., o han gbangba pe awọn ọja wọnyi nilo iranti ati iwadii. O jẹ iyanilenu pe awọn olupilẹṣẹ ni gbogbo aye ati awọn orisun lati ṣe iṣiro awọn ewu ti iṣelọpọ amuaradagba ibi-afẹde fun amerlioration ti o tẹle - tabi o kere ju itanna - ti awọn ewu wọnyi saju lati abẹrẹ awọn ọkẹ àìmọye eniyan pẹlu wọn, ṣugbọn ko lo nilokulo awọn anfani wọnyi.
Bóyá a gbọ́dọ̀ kọbi ara sí ìpè onímọ̀ sáyẹ́ǹsì ẹfolúṣọ̀n sẹ́ẹ̀lì Allan Drummond pé: “Jọ̀wọ́ má ṣe fi àwọn ojúlé [codon] wọ̀nyí ṣọ̀bọ; wọn ti wa ni iṣapeye fun idi kan,” ni tọka si ilokulo ipanilaya codon ninu awọn ẹranko fun iṣapeye.
Mo gba pẹlu Allan Drummond.
Iyin ipalọlọ jẹ ọna ti o dara ju iyipada ipalọlọ, ati pe dajudaju, irẹlẹ, ati irẹlẹ yẹ ki o gba iwaju lori hubris.
Ti tẹjade lati ọdọ onkọwe Apo kekere
Darapọ mọ ijiroro:
Atejade labẹ a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Fun awọn atuntẹ, jọwọ ṣeto ọna asopọ canonical pada si atilẹba Brownstone Institute Ìwé ati Author.
